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科学家发现了新药物可靶向治疗PTEN缺失的恶性肿瘤

【发表时间:2019-07-10 13:51:21 来源:】

  S6K1抑制剂AD80对PTEN缺失的癌细胞有选择性细胞毒性作用

  S6K1抑制剂LY-2779964能够诱导S6K1磷酸化并促进信号恢复

  AD80能够避免S6K1的启动并同时靶向TAM酪氨酸激酶

  LY-2779964联合TAM抑制剂BMS-777607对缺失PTEN的细胞有细胞毒性作用

  近日,来自美国辛辛那提大学的研究人员在国际学术期刊Cell Reports上发表了一项最新研究进展,他们发现一种靶向S6K1的新型抑制剂分子能够对PTEN缺失癌细胞发挥特异性的细胞毒性作用。该研究为这类癌症治疗找到了新的潜在药物。

  因基因突变,表观遗传沉默或者非编码RNA调节等原因导致PTEN失活是胶质母细胞瘤和T细胞急性淋巴细胞白血病中一个比较常见的事件。而PTEN缺失会导致激酶S6K1发生高度激活进而通过一系列机制促进蛋白质合成。

  研究表明通过遗传学方法使S6K1失活可以诱导PTEN缺失细胞发生细胞凋亡。研究人员分析了S6K1抑制剂对PTEN缺失的T细胞白血病和胶质母细胞瘤的潜在治疗作用。结果表明单独使用S6K1抑制剂LY-2779964并没有表现出很好的效果,而另一种靶向S6K1的抑制剂AD80却能够选择性诱导PTEN缺失细胞产生细胞毒性。

  体内实验表明,AD80能够挽救大约50%移植了PTEN缺失白血病细胞的小鼠模型。而受到LY-2779964这种抑制剂的治疗后仍然存活下来的细胞却因为mTOR与S6K1的结合增强,表现出抑制剂诱导的S6K1磷酸化,导致S6K1信号途径出现快速恢复。相比之下,AD80能够避免S6K1的磷酸化以及与mTOR的相互作用,导致对S6K1信号途径和蛋白质合成过程的持续抑制。

  激酶组分析表明AD80能够同时抑制S6K1和TAM家族酪氨酸激酶AXL。利用BMS-777607这种分子或基因敲低方法抑制TAM的活性能够增强LY-2779964这种抑制剂对PTEN缺失胶质母细胞瘤细胞的细胞毒性作用。

  这些结果表明联合靶向S6K1和TAM是治疗PTEN缺失的恶性肿瘤的一种潜在方法,该研究为PTEN缺失的恶性肿瘤治疗提供了新的方向。


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